母乳的免疫成分及免疫營(yíng)養(yǎng)素

母乳的免疫成分及免疫營(yíng)養(yǎng)素

母乳對(duì)嬰幼兒的生長(zhǎng)發(fā)育有著深刻的影響，它不僅是一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)源，同時(shí)也是各種生物活性物質(zhì)的載體，如免疫活性物質(zhì)、調(diào)節(jié)生理代謝的激素或類(lèi)激素物質(zhì)、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、益生菌活化因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。

　　新生兒的免疫系統(tǒng)不成熟，而母乳中的免疫刺激肽、免疫細(xì)胞、免疫球蛋白、補(bǔ)體、乳鐵蛋白、溶菌酶、核苷酸、游離脂肪酸、粘液素和乳凝集素等多種免疫成分和免疫營(yíng)養(yǎng)素能保護(hù)小兒免受病原體侵襲。本文主要對(duì)其中的γ-亞麻酸(γ-linolenic acid，GLA)、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、糖巨肽(Glycomacropeptide，GMP)、唾液酸(sialic acid，SA)和乳凝集素(lactadherin)的生物學(xué)功能進(jìn)行綜述。

　　一、γ-亞麻酸

　　γ-亞麻酸(GLA)化學(xué)名為全順式6，9，12—十八碳三烯酸，是人體必需脂肪酸之一。母乳中GLA含量約占多不飽和脂肪酸總量的0.03-0.2%。GLA在生物體內(nèi)經(jīng)過(guò)復(fù)雜的代謝過(guò)程，產(chǎn)生多種次生代謝產(chǎn)物，主要形成二高-γ-亞麻酸(DHGLA)或花生四烯酸(AA)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為前列腺素(PGs)、白三烯(LT)和血栓素B2(TXB)。由于GLA及其代謝物在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中都具有廣泛、重要的生理作用而受到關(guān)注。(1)抗菌作用：GLA對(duì)多種革蘭氏陰性菌、陽(yáng)性菌及藻類(lèi)的生長(zhǎng)抑制作用已被證實(shí)。GLA進(jìn)入細(xì)胞壁后，結(jié)合或插入細(xì)胞膜，改變膜的流動(dòng)性及其它生理性質(zhì)，從而使細(xì)菌生長(zhǎng)受到抑制。Asai等研究了10種脂肪酸對(duì)金黃色葡萄球菌的細(xì)胞毒作用發(fā)現(xiàn)，在多不飽和脂肪酸中GLA抑菌作用最大，并且當(dāng)GLA濃度達(dá)到500μg/ml時(shí)，15min即可殺死全部的細(xì)菌。在革蘭氏陰性菌類(lèi)群中GLA可以抑制銅綠假單胞菌和大腸桿菌等。同樣，許多藻類(lèi)生物在GLA存在下生長(zhǎng)也受到抑制，如綠藻綱的蛋白核小球藻、萊因衣藻以及針胞藻等。(2)抗HIV感染作用：Kinchington等將HIV感染的細(xì)胞在添加GLA—鋰(Li—GLA)的培養(yǎng)基中培育4天后發(fā)現(xiàn)，約有90%的HIV感染細(xì)胞被殺死，而對(duì)照組未感染HIV的細(xì)胞只損失了20%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在抗氧化劑維生素E同時(shí)存在的情況下，Li—GLA的殺毒作用明顯減低，所以認(rèn)為GLA對(duì)HIV的選擇性殺傷作用可能與膜脂質(zhì)過(guò)氧化狀態(tài)的變化有關(guān)。(3)抗炎作用：研究發(fā)現(xiàn)GLA對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、脈管炎、腎炎等多種炎癥均具有療效或改善作用。實(shí)驗(yàn)表明，口服3～6g/d的GLA可以導(dǎo)致血清脂類(lèi)中的GLA、DHGLA和AA增加，嗜中性白細(xì)胞磷脂中DHGLA量亦明顯增多，但其中GLA和AA水平無(wú)任何改變，這說(shuō)明GLA的抗炎效果是通過(guò)在嗜中性白細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞中升高DHGLA水平并減弱AA生物合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。(4)其他藥理作用：如抗腫瘤作用、改善糖尿病并發(fā)癥、治療高血壓作用、減肥作用、降血脂以及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

　　二、SIgA

　　SIgA是60年代初Chodircker和Tomasi等首先在外分泌液中發(fā)現(xiàn)的一種IgA抗體，主要存在于乳汁、胃腸液、呼吸道分泌液等外分泌液中，是呼吸道、消化道、泌尿生殖道等抵御病原體及有害物質(zhì)入侵的第一道免疫屏障，是人體粘膜免疫的最重要抗體。它是由兩個(gè)IgA單體、一條J鏈和一條分泌片構(gòu)成的復(fù)合體，為區(qū)別于由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生的血清型IgA而命名為SIgA。SIgA以多聚體形式存在，比單體有更大的抗原結(jié)合力。由于分泌片的存在，不僅增加了SIgA的穩(wěn)定性，還不被蛋白酶、胃酸、消化酶等降解，使其在胃腸道發(fā)揮強(qiáng)有力的抗感染作用。研究發(fā)現(xiàn)，SIgA不活化補(bǔ)體，因此不引起炎癥反應(yīng)，而是直接阻止相應(yīng)病原粘附于上皮，達(dá)到局部抗感染作用。SIgA是初乳中主要的免疫球蛋白，約占90%以上，成熟乳中含量為0.5-1g/L，它能促進(jìn)新生兒免疫系統(tǒng)的完善，提高初生嬰兒的被動(dòng)免疫能力。SIgA隨乳汁進(jìn)入嬰兒胃腸道，不受胃酸和消化酶破壞，而粘附于其粘膜上，可起直接抗體的作用，防止病原微生物的人侵。大量研究證實(shí)，母奶喂養(yǎng)嬰幼兒的胃腸炎、腹瀉、中耳炎、新生兒敗血癥、過(guò)敏、SIDS 等發(fā)病率明顯下降，歸功于初乳中大量SIgA所起的重要作用。

　　三、GMP

　　1965年Delfour等發(fā)現(xiàn)κ-酪蛋白的特定位置經(jīng)凝乳酶切斷，生成不溶的副κ-酪蛋白和12%三氯乙酸(TCA)可溶的GMP分子。GMP的氨基酸組成中缺少芳香氨基酸，而支鏈氨基酸卻很多。GMP的糖鏈主要有以ο-糖苷型結(jié)合的2種中性糖鏈和3種酸性糖鏈，90%以上的結(jié)合糖鏈都含唾液酸。GMP具有多種生理活性功能，包括(1)抑制流感病毒紅細(xì)胞凝集素：GMP對(duì)所有株的流感病毒表現(xiàn)出抑制流感病毒紅細(xì)胞凝集素的作用。由于流感病毒感染時(shí)要求靶細(xì)胞表面有唾液酸，與流感病毒結(jié)合的是唾液酸的糖鏈，這類(lèi)糖鏈以糖脂和糖蛋白的形式存在于宿主細(xì)胞外表面。因此，含唾液酸的物質(zhì)可保護(hù)宿主細(xì)胞免受感染。研究證實(shí)，失去唾液酸的GMP就失去這種作用。 (2)促進(jìn)雙歧桿菌增殖：雙歧桿菌是腸道有益菌，可以抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)，預(yù)防胃腸道疾病。Azuma等l984年研究表明，人乳來(lái)源的GMP即使在濃度很低的情況(500mg/L) 也是有效的雙歧桿菌增殖因子。(3)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：脾臟淋巴細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，抑制脾臟淋巴細(xì)胞的增殖可以用來(lái)抑制過(guò)敏反應(yīng)。Otani等通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明GMP可以抑制被鼠傷寒桿菌有絲分裂原的脂多糖所誘導(dǎo)的老鼠脾臟淋巴細(xì)胞的增殖。GMP抑制脾臟淋巴細(xì)胞增殖的機(jī)制可能是GMP結(jié)合到了細(xì)胞表面并起了作用。如果將GMP中的唾液酸消化掉，則它就不具有這樣的活性，這說(shuō)明唾液酸是主要起作用的成分。(4)其他生物活性：由于GMP含有唾液酸的糖鏈能粘附病原體，因此GMP具有抑制口腔內(nèi)細(xì)菌如

　　鏈球菌和放線菌、抑制幽門(mén)螺旋桿菌粘附于胃粘膜、抑制霍亂毒素的粘附作用。

　　四、唾液酸

　　唾液酸(SA)是一族九碳酸性單糖的總稱(chēng)，又稱(chēng)為N-乙酰神經(jīng)氨酸， 它是細(xì)胞膜和可溶性蛋白的重要組成成分。SA除少數(shù)以游離形式存在外，其余均以結(jié)合形式存在于粘液素、糖蛋白、糖脂分子的低聚糖鏈中。人體腦部的SA含量最高，尤其是在與突觸發(fā)生和神經(jīng)傳遞有關(guān)的神經(jīng)節(jié)苷酯整合部分，研究發(fā)現(xiàn)SA與DHA等長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸一樣，對(duì)嬰幼兒腦發(fā)育意義重大。SA還存在于體液中，體液中的SA復(fù)合物對(duì)粘膜表面的結(jié)構(gòu)和功能起保護(hù)作用。還發(fā)現(xiàn)，懷孕婦女唾液中的SA含量隨著孕期增加不斷升高。母乳的SA含量也較高，尤其是初乳，其總SA含量為1.28±0.26g/L，且多包含于低聚糖中。已證實(shí)，人乳低聚糖在體內(nèi)體外均有抑制微生物病原體的作用，而低聚糖的唾液酸殘基的存在非常重要。有害細(xì)菌、病毒和其他病原體感染細(xì)胞的第一步是識(shí)別宿主細(xì)胞表面的糖類(lèi)，進(jìn)而侵入宿主細(xì)胞?？扇苄蕴墙Y(jié)合物(如粘液素)的低聚糖序列與宿主細(xì)胞表面的糖類(lèi)具有同源性，可首先與致病微生物結(jié)合，然后經(jīng)纖毛作用被排出，保護(hù)粘膜細(xì)胞免受侵害。母乳中唾液酸化的低聚糖是許多病原體的高度特異性受體，諸如引起嬰兒腹瀉的輪狀病毒、霍亂弧菌毒素，可致新生兒腦膜炎和敗血癥的大腸桿菌。有文獻(xiàn)報(bào)道，母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒出生頭三個(gè)月唾液中的SA水平是配方奶(粉)喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的2倍，在對(duì)4-5月齡的足月兒研究中也得出相同結(jié)果。這說(shuō)明，在嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟和腸道正常菌群建立之前，唾液酸化的低聚糖與母乳中的其他免疫營(yíng)養(yǎng)成分一起保護(hù)嬰幼兒抵抗感染性疾病。

　　五、乳凝集素

　　乳凝集素是乳汁脂肪小球表面的親脂性糖蛋白，在機(jī)體其他體液中也有表達(dá)，發(fā)揮多種功能。由于它的唾液酸糖基結(jié)構(gòu)與腸上皮細(xì)胞的唾液酸糖基結(jié)構(gòu)相似，可與輪狀病毒交聯(lián)并抑制其結(jié)合腸上皮細(xì)胞，從而特異性地抑制輪狀病毒的粘附及入侵，使母乳喂養(yǎng)的新生嬰兒不發(fā)生輪狀病毒感染性腹瀉。還有研究提示乳凝集素可能有調(diào)節(jié)粘膜免疫的作用，對(duì)嬰兒免疫系統(tǒng)有長(zhǎng)期的影響。乳凝集素和體內(nèi)多種細(xì)胞的整合素受體都能結(jié)合，引發(fā)粘附、分化、增殖、凋亡、細(xì)胞骨架重排、激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)等，通過(guò)上述機(jī)制調(diào)節(jié)胃腸道免疫細(xì)胞的活性，加強(qiáng)嬰兒自身抗輪狀病毒的能力。有前瞻性臨床研究表明，母乳中乳凝集素水平與嬰兒感染輪狀病毒后是否出現(xiàn)癥狀有很大關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)乳凝集素對(duì)輪狀病毒的抑制作用不比SIgA差。還有研究發(fā)現(xiàn)，母乳中乳凝集素在泌乳早期的2周內(nèi)濃度最高，而且在母乳喂養(yǎng)兒的胃中任何pH值和高消化酶的環(huán)境下都能保持其結(jié)構(gòu)的完整性及活性，而配方乳喂養(yǎng)兒的胃抽吸物中卻不能測(cè)到乳凝集素。但是，乳凝集素在不同個(gè)體的乳汁中濃度波動(dòng)較大(5.6-180g/L)，并且其糖基結(jié)構(gòu)有個(gè)體差異，如巖藻糖分叉方式的不同可造成乳凝集素在個(gè)體表達(dá)的異質(zhì)性，因而對(duì)嬰兒的保護(hù)能力也不一樣。